Genética e inflamação na gravidez explicam lábio leporino

Estu­do real­iza­do em ani­mais con­seguiu demon­strar, pela primeira vez, como a inter­ação gene-ambi­ente durante o desen­volvi­men­to cran­io­fa­cial do embrião pode dar origem à fis­sura labiopalati­na. 

Pesquisadores da Uni­ver­si­dade de São Paulo (USP), em colab­o­ração com a Uni­ver­si­ty Col­lege Lon­don, do Reino Unido, con­seguiram com­pro­var em mod­e­lo ani­mal que a fen­da lábio palati­na, tam­bém con­heci­da como lábio lep­ori­no, ocorre como resul­ta­do da asso­ci­ação de dois even­tos: um genéti­co e out­ro provo­ca­do por infla­mações durante a gravidez, no perío­do de for­mação e desen­volvi­men­to do embrião.

No Brasil, esti­ma-se que essa mal­for­mação afe­ta uma cri­ança em cada 650 nasci­men­tos. Neste sába­do,  24 de jun­ho, é cel­e­bra­do o Dia Nacional de Con­sci­en­ti­za­ção sobre a Fis­sura Labiopalati­na, data mar­ca­da para infor­mar sobre o prob­le­ma e con­tribuir para a redução do pre­con­ceito.

Os pesquisadores acom­pan­ham famílias com casos de lábio lep­ori­no há anos e havia a sus­pei­ta de que para que ocor­resse a mal­for­mação seria necessário um com­po­nente ambi­en­tal, além do genéti­co, expli­ca a pesquisado­ra do CEGH-CEL, Maria Rita Pas­sos-Bueno, que coor­de­nou a pesquisa pub­li­ca­da na Nature Com­mu­ni­ca­tions.

“Ao faz­er o sequen­ci­a­men­to genéti­co dessas pes­soas, vimos que, ape­sar de muitas delas terem a mutação no gene CDH1, uma parcela impor­tante não apre­sen­ta­va a mal­for­mação. Fal­ta­va uma peça que expli­cas­se por com­ple­to o que lev­a­va à ocor­rên­cia do lábio lep­ori­no”.

O gene CDH1 (que cod­i­fi­ca a pro­teí­na E‑caderina) é um dos exem­p­los em que uma mutação em um de seus ale­los pode levar a ocor­rên­cia de lábio lep­ori­no e tam­bém a um tipo de câncer gástri­co.

“Vários estu­dos sug­erem um padrão de her­ança mul­tifa­to­r­i­al, que depende da inter­ação de fatores ambi­en­tais e genéti­cos. Além dis­so, temos o con­hec­i­men­to da interação/exposição a bactéria/inflamação e um deter­mi­na­do tipo de câncer gástri­co asso­ci­a­do a vari­ante em CDH1. Por isso, resolve­mos inve­stir em bus­ca de fatores ambi­en­tais. Escol­he­mos infla­mação em função dos dados da lit­er­atu­ra já asso­ci­a­dos às fis­sur­as”.

Mutação

A mutação inter­fere no proces­so de migração de célu­las das cristas neu­rais, aque­las que são pre­sentes no desen­volvi­men­to do embrião e que se difer­en­ci­am para a for­mação de ossos, car­ti­lagem, teci­do conec­ti­vo da face, entre out­ros tipos celu­lares. Com o com­pro­me­ti­men­to da migração das cristas neu­rais durante o desen­volvi­men­to embri­onário, o proces­so de difer­en­ci­ação é prej­u­di­ca­do, poden­do causar o lábio lep­ori­no.

No entan­to, como ressalta Pas­sos-Bueno, essa vari­ante soz­in­ha não con­seguia explicar com­ple­ta­mente a questão hered­itária do lábio lep­ori­no. “Quan­do há fal­ta nos dois ale­los de CDH1, o embrião morre. Já quan­do um ale­lo é nor­mal e o out­ro mutáv­el, é com­patív­el com a vida e na maio­r­ia dos casos não há mal­for­mação”, afir­ma Pas­sos-Bueno.

Os pesquisadores pas­saram a inves­ti­gar algum fator ambi­en­tal que pudesse con­tribuir com o proces­so. “Dados da pop­u­lação de pes­soas com lábio lep­ori­no mostram que obesi­dade, dia­betes e out­ras situ­ações que são pró infla­matórias, como infecção mater­na (episó­dios de febre durante a ges­tação) são fatores de risco para a cri­ança nascer com fis­sur­as. Os resul­ta­dos do estu­do mostraram que molécu­las infla­matórias, denom­i­nadas citoci­nas, induzem uma hiper­me­ti­lação do gene CDH1”, diz Pas­sos-Bueno.

No caso da fis­sura labiopalati­na, ocor­reu a epi­genéti­ca, ou seja, mod­i­fi­cações bio­quími­cas nas célu­las oca­sion­adas por estí­mu­los ambi­en­tais (no caso a infla­mação) que pro­movem a ati­vação ou o silen­ci­a­men­to de genes, sem provo­car mudanças no geno­ma do indi­ví­duo.

A meti­lação é uma mod­i­fi­cação bio­quími­ca que con­siste na adição de um grupo metil à molécu­la do DNA por meio da ação de enz­i­mas. Tra­ta-se de um proces­so nat­ur­al e necessário para o fun­ciona­men­to do organ­is­mo, pelo qual a expressão dos genes é mod­u­la­da. No entan­to, quan­do desreg­u­la­do, como no caso da hiper­me­ti­lação do CDH1, pode provo­car dis­funções nas célu­las e con­tribuir para o desen­volvi­men­to de doenças e mal­for­mações.

No entan­to, a pesquisa não pode mostrar quais tipos de infla­mação, asso­ci­adas à mutação, podem levar à mal­for­mação. “Não temos ain­da claro quais são essas infla­mações. Mas é impor­tante ficar claro que um fator de risco ambi­en­tal soz­in­ho não vai levar a fis­sura labi­al”, esclarece a pesquisado­ra.

Experimento

No estu­do, além dos testes in vit­ro real­iza­dos em célu­las humanas, os pesquisadores fiz­er­am exper­i­men­tos em camundon­go e rãs para provar que a infla­mação esta­va provo­can­do hiper­me­ti­lação no gene CDH1. As célu­las e os embriões de camundon­gos e rãs foram expostas a fatores ambi­en­tais, por meio de partícu­las de bac­térias que pro­duzem a infla­mação.

Depois, as fêmeas com cópias nor­mais do gene tam­bém foram expostas à infla­mação. Quan­do fêmeas com uma cópia muta­da do gene foram expostas à infla­mação, os pesquisadores obser­varam que a pro­le tin­ha defeitos na migração da crista neur­al, o que pode explicar o aparec­i­men­to da fis­sura.

A pesquisa pre­tende, futu­ra­mente, iden­ti­ficar quais as infla­mações, com­bi­nadas com a vari­ante CDH1, podem levar à mal­for­mação. “Pre­tendemos inves­ti­gar essa questão. A iden­ti­fi­cação de fatores que ati­vam a infla­mação mater­na será impor­tante para o esta­b­elec­i­men­to de medi­das pre­ven­ti­vas para a fis­sura labio-palati­na”, con­cluiu Pas­sos-Bueno.

O estu­do foi real­iza­do no Cen­tro de Estu­dos do Geno­ma Humano e de Célu­las-Tron­co (CEGH-CEL) – um dos cen­tros de Pesquisa, Ino­vação e Difusão (CEPIDs) finan­cia­dos pela Fun­dação de Amparo à Pesquisa do Esta­do de São Paulo (Fape­sp) — e o arti­go Neur­al crest E‑cadherin loss dri­ves cleft lip/palate by epi­ge­net­ic mod­u­la­tion via pro-inflam­ma­to­ry gene–environment inter­ac­tion  foi pub­li­ca­do na revista Nature Com­mu­ni­ca­tions.