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Genética e inflamação na gravidez explicam lábio leporino

Repro­du­ção: © Divul­ga­ção TV Bra­sil

Estudo mostra relação entre a causa genética e a ambiental


Publi­ca­do em 24/06/2023 — 09:20 Por Lud­mil­la Sou­za — Repór­ter da Agên­cia Bra­sil — São Pau­lo

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Estu­do rea­li­za­do em ani­mais con­se­guiu demons­trar, pela pri­mei­ra vez, como a inte­ra­ção gene-ambi­en­te duran­te o desen­vol­vi­men­to cra­ni­o­fa­ci­al do embrião pode dar ori­gem à fis­su­ra labi­o­pa­la­ti­na. 

Pes­qui­sa­do­res da Uni­ver­si­da­de de São Pau­lo (USP), em cola­bo­ra­ção com a Uni­ver­sity Col­le­ge Lon­don, do Rei­no Uni­do, con­se­gui­ram com­pro­var em mode­lo ani­mal que a fen­da lábio pala­ti­na, tam­bém conhe­ci­da como lábio lepo­ri­no, ocor­re como resul­ta­do da asso­ci­a­ção de dois even­tos: um gené­ti­co e outro pro­vo­ca­do por infla­ma­ções duran­te a gra­vi­dez, no perío­do de for­ma­ção e desen­vol­vi­men­to do embrião.

No Bra­sil, esti­ma-se que essa mal­for­ma­ção afe­ta uma cri­an­ça em cada 650 nas­ci­men­tos. Nes­te sába­do,  24 de junho, é cele­bra­do o Dia Naci­o­nal de Cons­ci­en­ti­za­ção sobre a Fis­su­ra Labi­o­pa­la­ti­na, data mar­ca­da para infor­mar sobre o pro­ble­ma e con­tri­buir para a redu­ção do pre­con­cei­to.

Os pes­qui­sa­do­res acom­pa­nham famí­li­as com casos de lábio lepo­ri­no há anos e havia a sus­pei­ta de que para que ocor­res­se a mal­for­ma­ção seria neces­sá­rio um com­po­nen­te ambi­en­tal, além do gené­ti­co, expli­ca a pes­qui­sa­do­ra do CEGH-CEL, Maria Rita Pas­sos-Bue­no, que coor­de­nou a pes­qui­sa publi­ca­da na Natu­re Com­mu­ni­ca­ti­ons.

“Ao fazer o sequen­ci­a­men­to gené­ti­co des­sas pes­so­as, vimos que, ape­sar de mui­tas delas terem a muta­ção no gene CDH1, uma par­ce­la impor­tan­te não apre­sen­ta­va a mal­for­ma­ção. Fal­ta­va uma peça que expli­cas­se por com­ple­to o que leva­va à ocor­rên­cia do lábio lepo­ri­no”.

O gene CDH1 (que codi­fi­ca a pro­teí­na E‑caderina) é um dos exem­plos em que uma muta­ção em um de seus ale­los pode levar a ocor­rên­cia de lábio lepo­ri­no e tam­bém a um tipo de cân­cer gás­tri­co.

“Vári­os estu­dos suge­rem um padrão de heran­ça mul­ti­fa­to­ri­al, que depen­de da inte­ra­ção de fato­res ambi­en­tais e gené­ti­cos. Além dis­so, temos o conhe­ci­men­to da interação/exposição a bactéria/inflamação e um deter­mi­na­do tipo de cân­cer gás­tri­co asso­ci­a­do a vari­an­te em CDH1. Por isso, resol­ve­mos inves­tir em bus­ca de fato­res ambi­en­tais. Esco­lhe­mos infla­ma­ção em fun­ção dos dados da lite­ra­tu­ra já asso­ci­a­dos às fis­su­ras”.

Mutação

A muta­ção inter­fe­re no pro­ces­so de migra­ção de célu­las das cris­tas neu­rais, aque­las que são pre­sen­tes no desen­vol­vi­men­to do embrião e que se dife­ren­ci­am para a for­ma­ção de ossos, car­ti­la­gem, teci­do conec­ti­vo da face, entre outros tipos celu­la­res. Com o com­pro­me­ti­men­to da migra­ção das cris­tas neu­rais duran­te o desen­vol­vi­men­to embri­o­ná­rio, o pro­ces­so de dife­ren­ci­a­ção é pre­ju­di­ca­do, poden­do cau­sar o lábio lepo­ri­no.

No entan­to, como res­sal­ta Pas­sos-Bue­no, essa vari­an­te sozi­nha não con­se­guia expli­car com­ple­ta­men­te a ques­tão here­di­tá­ria do lábio lepo­ri­no. “Quan­do há fal­ta nos dois ale­los de CDH1, o embrião mor­re. Já quan­do um ale­lo é nor­mal e o outro mutá­vel, é com­pa­tí­vel com a vida e na mai­o­ria dos casos não há mal­for­ma­ção”, afir­ma Pas­sos-Bue­no.

Os pes­qui­sa­do­res pas­sa­ram a inves­ti­gar algum fator ambi­en­tal que pudes­se con­tri­buir com o pro­ces­so. “Dados da popu­la­ção de pes­so­as com lábio lepo­ri­no mos­tram que obe­si­da­de, dia­be­tes e outras situ­a­ções que são pró infla­ma­tó­ri­as, como infec­ção mater­na (epi­só­di­os de febre duran­te a ges­ta­ção) são fato­res de ris­co para a cri­an­ça nas­cer com fis­su­ras. Os resul­ta­dos do estu­do mos­tra­ram que molé­cu­las infla­ma­tó­ri­as, deno­mi­na­das cito­ci­nas, indu­zem uma hiper­me­ti­la­ção do gene CDH1”, diz Pas­sos-Bue­no.

No caso da fis­su­ra labi­o­pa­la­ti­na, ocor­reu a epi­ge­né­ti­ca, ou seja, modi­fi­ca­ções bioquí­mi­cas nas célu­las oca­si­o­na­das por estí­mu­los ambi­en­tais (no caso a infla­ma­ção) que pro­mo­vem a ati­va­ção ou o silen­ci­a­men­to de genes, sem pro­vo­car mudan­ças no geno­ma do indi­ví­duo.

A meti­la­ção é uma modi­fi­ca­ção bioquí­mi­ca que con­sis­te na adi­ção de um gru­po metil à molé­cu­la do DNA por meio da ação de enzi­mas. Tra­ta-se de um pro­ces­so natu­ral e neces­sá­rio para o fun­ci­o­na­men­to do orga­nis­mo, pelo qual a expres­são dos genes é modu­la­da. No entan­to, quan­do des­re­gu­la­do, como no caso da hiper­me­ti­la­ção do CDH1, pode pro­vo­car dis­fun­ções nas célu­las e con­tri­buir para o desen­vol­vi­men­to de doen­ças e mal­for­ma­ções.

No entan­to, a pes­qui­sa não pode mos­trar quais tipos de infla­ma­ção, asso­ci­a­das à muta­ção, podem levar à mal­for­ma­ção. “Não temos ain­da cla­ro quais são essas infla­ma­ções. Mas é impor­tan­te ficar cla­ro que um fator de ris­co ambi­en­tal sozi­nho não vai levar a fis­su­ra labi­al”, escla­re­ce a pes­qui­sa­do­ra.

Experimento

No estu­do, além dos tes­tes in vitro rea­li­za­dos em célu­las huma­nas, os pes­qui­sa­do­res fize­ram expe­ri­men­tos em camun­don­go e rãs para pro­var que a infla­ma­ção esta­va pro­vo­can­do hiper­me­ti­la­ção no gene CDH1. As célu­las e os embriões de camun­don­gos e rãs foram expos­tas a fato­res ambi­en­tais, por meio de par­tí­cu­las de bac­té­ri­as que pro­du­zem a infla­ma­ção.

Depois, as fême­as com cópi­as nor­mais do gene tam­bém foram expos­tas à infla­ma­ção. Quan­do fême­as com uma cópia muta­da do gene foram expos­tas à infla­ma­ção, os pes­qui­sa­do­res obser­va­ram que a pro­le tinha defei­tos na migra­ção da cris­ta neu­ral, o que pode expli­car o apa­re­ci­men­to da fis­su­ra.

A pes­qui­sa pre­ten­de, futu­ra­men­te, iden­ti­fi­car quais as infla­ma­ções, com­bi­na­das com a vari­an­te CDH1, podem levar à mal­for­ma­ção. “Pre­ten­de­mos inves­ti­gar essa ques­tão. A iden­ti­fi­ca­ção de fato­res que ati­vam a infla­ma­ção mater­na será impor­tan­te para o esta­be­le­ci­men­to de medi­das pre­ven­ti­vas para a fis­su­ra labio-pala­ti­na”, con­cluiu Pas­sos-Bue­no.

O estu­do foi rea­li­za­do no Cen­tro de Estu­dos do Geno­ma Huma­no e de Célu­las-Tron­co (CEGH-CEL) – um dos cen­tros de Pes­qui­sa, Ino­va­ção e Difu­são (CEPIDs) finan­ci­a­dos pela Fun­da­ção de Ampa­ro à Pes­qui­sa do Esta­do de São Pau­lo (Fapesp) — e o arti­go Neu­ral crest E‑cadherin loss dri­ves cleft lip/palate by epi­ge­ne­tic modu­la­ti­on via pro-inflam­ma­tory gene–environment inte­rac­ti­on  foi publi­ca­do na revis­ta Natu­re Com­mu­ni­ca­ti­ons.

Edi­ção: Gra­ça Adju­to

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